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Es gibt zahlreiche unbestätigte Berichte darüber, wie der Ausbruch begann. Zumindest in den USA startete er westlich der kontinentalen Wasserscheide und breitete sich ostwärts über die Vereinigten Staaten aus, ebenso wie nach Norden Richtung Kanada und nach Süden in Richtung Mexiko.

Die anfänglichen Reaktionen auf die Krise kamen von örtlichen Strafverfolgungsbehörden wie der California Highway Patrol und dem LAPD sowie von Außenstellen des CDC. Als klar wurde, dass örtliche Strafverfolgung die Situation nicht bewältigen konnte, wurden Nationalgardeeinheiten eingesetzt (diese wurden durch reguläre Armeetruppen ersetzt, als die Epidemie nach Osten wanderte). Der Mangel an Informationen über die Infektion selbst und die betroffenen Personen, führte jedoch dazu, dass diese Organisationen nach und nach überrannt wurden.

Die Führung des US-Militärs, beauftragt von der US-Regierung, entwickelte die Operation Cobalt, um die Ausbrüche zu kontrollieren. Zuerst wurden "Sicherheitszonen" innerhalb großer Bevölkerungszentren mit dem Ziel geschaffen, sie als Ausgangspunkte zur Rückeroberung infizierter Gebiete zu nutzen. Diese wurden durch die Quarantäne von vermutlich infizierten Personen (und deren Eliminierung im Falle einer Infektion, wobei ihre Körper verbrannt wurden) gesichert. Als diese Maßnahmen jedoch scheiterten, war der letzte Schritt das flächendeckende Bombardement großer städtischer Gebiete, um die Infizierten zu töten. Die Bombardements von Los Angeles und Atlanta sind unter diese Maßnahmen zu zählen. Heute sind die gesamten Vereinigten Staaten von Amerika überrannt worden und die Regierung ist gefallen. Die einzige bekannte Person des US-Kongresses, die bis nach der Apokalypse überlebt hat, ist die Kongressabgeordnete Deanna Monroe.

Nun, knapp zwei Jahre nach dem Ausbruch, ist die Infrastruktur in einigen Teilen des Landes (Straßen, Brücken usw.) bereits in so schlechtem Zustand, dass sie für die Überlebenden viele Risiken bedeuten. Die Schäden Operation Cobalt ziehen sich durch das ganze Land und die Natur scheint sich in den Städten durch Pflanzenwachstum zurückzuholen, was einst ohnehin ihr gehört hat.